Werden klinische Studien die Behandlungsmöglichkeiten für Sarkompatienten verändern?

Jüngste Fortschritte in der Arzneimittelforschung und -entwicklung haben die verfügbaren Therapien für viele Krebsarten verändert. Beispielsweise ist die Zulassung von CAR-T-Zellen – T-Zellen, die einem Krebspatienten entnommen und dann im Labor so verändert werden, dass sie einen Rezeptor exprimieren, der ein präzises Targeting bestimmter Krebszellen ermöglicht – für die Behandlung vieler Arten von Lymphomen zugelassen ausgeprägte Ansprechraten, einschließlich vollständiger Remissionsraten über 50 %. Bemerkenswerte Fortschritte wurden bei der Behandlung eines anderen „Blut“-Krebses, des Multiplen Myeloms, erzielt, wo die FDA im letzten Jahrzehnt mehr als zehn neue Wirkstoffe zugelassen hat. Das Ergebnis war ein Wandel der Behandlungsparadigmen für Patienten mit neu diagnostizierter und rezidivierter Krankheit.

Insbesondere die oben beschriebenen Krebsarten Myelom und Lymphom sind hämatologische Krebsarten, was die Tatsache widerspiegelt, dass die Ursprungszelle eine Zelle ist, die Bestandteil des Blutes ist. Wie aus der Fülle der jüngsten Zulassungen hervorgeht, gehören die Erfolgsraten bei der Entwicklung neuer Medikamente gegen hämatologische Krebserkrankungen zu den höchsten unter den vielen therapeutischen Bereichen der Medizin, darunter Neurologie, Rheumatologie und Kardiologie.

Allerdings gibt es nach wie vor nur wenige Fortschritte bei der Behandlung solider Tumoren, insbesondere Tumoren, die in der Leber, im Bindegewebe und im Gehirn entstehen. Im krassen Gegensatz zu den Erfolgsraten bei hämatologischen Krebserkrankungen sind die Erfolgsraten bei der Arzneimittelentwicklung bei soliden Tumoren nach wie vor die niedrigsten unter den vielen therapeutischen Bereichen der Medizin.

Dies gilt insbesondere für Sarkome, eine Krebserkrankung des Bindegewebes, die in den Vereinigten Staaten jährlich für etwa 15,000 neue Krebsfälle verantwortlich ist. Als Beweis für den insgesamt mangelnden Fortschritt bei der Behandlung dieser Krebsart ist es ernüchternd festzustellen, dass das wirksamste Medikament zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Sarkom, Doxorubicin, 1975 zugelassen wurde! Und diese Tatsache spiegelt weder eine hohe Verträglichkeit noch eine robuste Wirksamkeit wider. Doxorubicin ist als „Roter Teufel“ bekannt, eine Bezeichnung, die seine rote Farbe im intravenösen Infusionsbeutel und seine schlechte Verträglichkeit widerspiegelt. Zu den erwarteten Arzneimitteln gehören Anämie, niedrige Leukozytenzahlen, die zu Infektionen führen, Herzversagen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall Toxizitäten. Bei all diesem Risiko kann man zwar einen erheblichen Anstieg der Wirksamkeit erwarten, aber die Ansprechrate bei Patienten mit neu diagnostiziertem Sarkom liegt bei etwa 17 % und die Reaktionen sind vorübergehend, wenn sie auftreten.

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem Sarkom nach Fortschreiten der Erkrankung unter Doxorubicin (sogenannte refraktäre Erkrankung) sind noch weniger angenehm. Bei dem großen Subtyp des Sarkoms, dem undifferenzierten pleomorphen Sarkom (UPS), weist beispielsweise das einzige von der FDA zugelassene Medikament für Patienten mit refraktärer Erkrankung, Votrient®, eine Ansprechrate von 4 % auf und weist auf eine mögliche tödliche Lebertoxizität hin.

In dieser ausgedörrten Landschaft, in der die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich ist, stellen sich bestimmte Pharmaunternehmen der Herausforderung, einen unglaublichen ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken. Mein Unternehmen, TRACON Pharmaceuticals, untersucht beispielsweise den Checkpoint-Inhibitor Envafolimab in einer Studie, an der Patienten mit refraktärem UPS teilnehmen. Checkpoint-Inhibitoren wie Opdivo® und Keytruda® aktivieren das eigene Immunsystem eines Patienten, um seinen Krebs anzugreifen. Sie sind mittlerweile für mehr als zwanzig Krebsarten zugelassen, jedoch nicht für Sarkome. Basierend auf Daten, die belegen, dass diese Arzneimittelklasse bei Sarkomen wirksam ist, besteht das Ziel der Studie (genannt ENVASARC) darin, eine Ansprechrate nachzuweisen, die mindestens drei Mal höher ist als die von Votrient nachgewiesene Ansprechrate bei diesen Patienten.

Boehringer Ingelheim untersucht in der Brightline-907828-Studie der Phase 2/3 den Präzisionsmedikamentenkandidaten BI 1, der auf einen Signalweg abzielt, der selektiv in einem anderen wichtigen Sarkom-Subtyp, dem Liposarkom (einem aus Fettzellen stammenden Sarkom), aktiviert wird Doxorubicin. Schließlich untersucht Inhibrx in einer weiteren Phase-109-Studie (genannt ChonDRAgon) einen Präzisionsmedikamentenkandidaten INBRX-3 beim Sarkom-Subtyp Chondrosarkom (ein Sarkom, das aus Knorpelzellen entsteht). In diesem Fall zielt die Studie darauf ab, das Überleben im Vergleich zu einem Placebo oder einer Zuckerpille zu verlängern, was die Unzulänglichkeit der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten für refraktäres Sarkom unterstreicht.

Die Bereitstellung klinischer Studiendaten dieser Unternehmen zur Behebung des Mangels an wirksamen und verträglichen Behandlungen für Sarkome kann nicht früh genug erfolgen. Das Sarkom stellt möglicherweise die Krebsart dar, bei der der größte ungedeckte Bedarf an neuen Behandlungen besteht, und wir sollten eine bessere Lösung anbieten, bevor die wirksamste Behandlung, Doxorubicin, ihren 50. Geburtstag feiert.